إن-أسيتيل سيستين (NAC)، وهو أحد أشكال الحمض الأميني  سيستين، على نطاق واسع في طب الطوارئ لعلاج الأفراد الذين يتناولون جرعة زائدة من أسيتامينوفين أو باراسيتامول. حققت دراسات خاضعة للضبط وتستخدم الدواء الوهمي في فعالية NAC كعلاج لاضطراب الاكتئاب الحاد والاضطراب الثنائي القطب وانفصام الشخصية وهوس نتف الشعر وغيرها من اضطرابات التحكم في الدافع واضطرابات تعاطي المخدرات. عموماً يتم تحمل NAC بشكل جيد في الجرعات المستخدمة لعلاج الاضطرابات النفسية ولكن بعض المرضى يشعرون بالغثيان والقيء وحرقة في المعدة والطفح الجلدي والحمى. تشير الدراسات التي تبحث في فوائد NAC للاضطرابات النفسية الرئيسية إلى نتائج مختلفة. سوف يقدم هذا المقال ملخصاً لأهم ما ورد في هذه الأبحاث.


 إن-أسيتيل سيستين (NAC): آلية العمل

NAC يستعيد مستويات مضاد الأكسدة الرئيسي في الجسم، وهو الغلوتاثيون، وهو جزيء يؤدي دورًا أساسيًا في تفكيك جزيئات الأكسجين التفاعلية السامة (أي "الجذور الحرة") وبالتالي يقلل التلف داخل الخلايا الناجم عن هذه الجزيئات شديدة التفاعل. يقلل NAC أيضًا من مستويات مصل السيتوكينات المساعد للالتهابات مثل IL-6 وعامل نخر الورم - ألفا، المساهمين في الإصابة لمرض انفصام الشخصية والاضطراب الثنائي القطب واكتئاب المزاج. . يزيد NAC من مستويات السيستين الذي بدوره يعدل المسارات الصناعية لكل من الغلوتامات والدوبامين ويحفز إطلاق الدوبامين. 


 NAC، اضطراب الاكتئاب الحاد (MDD) والاضطراب ثنائي القطب

حدد التحليل الشامل والمراجعة المنهجية للدراسات الخاضة للضبط التي تستخدم علاجاً وهمياً على NAC في المزاج لدى الأفراد الذين يعانون من اضطراب الاكتئاب الحاد والاضطراب الثنائي القطب وغيرها من الاضطرابات النفسية خمس دراسات خاضة للضبط تستخدم علاجاً وهمياً وتلبي معايير التحليل من حيث الحجم والصرامة المنهجية (574 مجموع المشاركين). شعر الأفراد الذين يعانون من اكتئاب المزاج في سياق الاضطرابات النفسية المختلفة بتحسن بشكل معتدل في أعراض اكتئاب المزاج وتحسن في الأداء الكلي بسبب استجابة الحسم لعلاج NAC الأحادي خلال 12 إلى 24 أسبوع. في دراسة دامت 16 أسبوعًا مزدوجة التعمية (252 مشاركًا) تم اختيارهم بصورة عشوائية من البالغين الذين يعانون من اضطراب الاكتئاب الحاد على NAC والدواء الوهمي أثناء تناولهم مضادات الاكتئاب المعتادة. بحلول الأسبوع 16 (ولكن ليس الأسبوع 12) كانت معدلات الاستجابة والتقبل أكبر في مجموعة NAC. ذكر الأفراد في مجموعة NAC ارتفاع معدلات الانزعاج الهضمي. 

في تجربة مزدوجة التعمية دامت 6 أشهر خضع (75 مشاركا) تم اختيارهم بصورة عشوائية من البالغين الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب لتلقي 2000 ملغ يومياً من NAC أو الدواء الوهمي مع الاستمرار في علاجهم المعتاد. شعر الأفراد الذين يتلقون NAC بانخفاض كبير ومستمر في أعراض الاكتئاب وتحسناً في الأداء الكلي مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. زالت تلك التحسينات بعد شهر واحد من إيقاف NAC. خلال شهرين من مرحلة مفتوحة التسمية من دراسة عشوائية خاضعة للضبط وتم فيها تناول دواء وهمي شارك فيها 149 يعانون من الاكتئاب المعتدل وتم تشخيص الاضطراب ثنائي القطب لديهم حيث خضعوا لتناول NAC (مقدار 1 غرام BID). بحلول نهاية الدراسة انخفضت أعراض الاكتئاب بشكل ملحوظ وتحسنت مؤشرات الأداء ونوعية الحياة. في دراسة لاحقة مزدوجة التعمية خاضعة للضبط وتم فيها تناول دواء وهمي أجراها نفس المؤلفين على 149 مريضاً يعانون من الاضطراب ثنائي القطب تناولوا عشوائياً (2 ملغ في اليوم من NAC) أو الدواء الوهمي مع الاستمرار في العلاج، وكالعادة، لم يكن لديهم اختلافات كبيرة في معدلات تالكرار أو مقاييس نتائج الأداء أو نوعية الحياة. عند نقطة نهاية الدراسة، بقيت درجات الأعراض منخفضة وكانت هناك تغييرات طفيفة في مقاييس النتائج في مجموعتي NAC والدواء الوهمي. 

في دراسة مزدوجة التعمية دامت 16 أسبوعًا تم نشرها مؤخرًا (181 مشاركًا) تم اختيارهم من البالغين الذين يعانون من الاضطراب الثنائي القطب مع حلقة اكتئابية حادة حالية لتناول 2000ملغ يومياً من NAC، أوNAC مع مغذيات، أو الدواء الوهمي مع الاستمرار في نظامهم المعتاد من الأدوية العقلية. يتكون العلاج المشترك من NAC بالإضافة إلى 16 مادة معروفة بأنها لها تأثيرات مفيدة على وظيفة الميتوكوندريا، مثل إل-كارنيتين، يوبيكوينون (أنزيم Q10 المساعد)، وحمض ألفا ليبويك وعوامل مشتركة مطلوبة لوظيفة الميتوكوندريا العادية. في نهاية الدراسة، لم يتم العثور على اختلافات بين المجموعة في شدة الاكتئاب ثنائي القطب الذي تم قياسه من خلال مقياس تقييم الاكتئاب مونتغمري-آسبيرج (MADRS). ولكن، بعد 20 أسبوعًا من التوقف عن العلاج، أبلغ الأفراد في مجموعة العلاج المشترك عن تحسن سريري أكبر بكثير مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. فسر المؤلفون هذه النتيجة على أنها فائدة مؤجلة لنظام العلاج المركب، أو تحسناً سريرياً بعد انسحاب العلاج. 


 NAC والفصام

كما هو الحال في الاضطراب الثنائي القطب، قد يعاني الأفراد المصابون بالفصام من ضغط أكسدة أكبر مقارنة بالأفراد الأصحاء. قد يرتبط مستوى الإجهاد التأكسدي بالتغيرات في أغشية الخلايا العصبية واختلال الميتوكوندريا التي تحدد شدة الأعراض لدى الأفراد المصابين بمرض الفصام. الأفراد الذين يعانون من مرض الفصام قد يكون لديهم أيضًا انخفاضاً في مستويات الغلوتامات في قشرة الفص الجبهي. تناول مكملات NAC قد يقلل من شدة الأعراض الذهانية عن طريق الحد من الإجهاد التأكسدي الكلي وزيادة مستويات غلوتامات CNS. في دراسة مزدوجة التعمية لمدة 6 أشهر (140 مشاركًا)، تم اختيار بالغين مصابين بالفصام للعلاج بتناول 1000 ملغ مرتين يوميًا من NAC أو دواءً وهميًا مع الاستمرار في تناول الأدوية المضادة للذهان. شعر الأفراد في مجموعة NAC بتحسينات معتدلة في الأعراض السلبية (مثل اللامبالاة وقلة التفكير والانسحاب الاجتماعي)، وتحسينات في الأداء الكلي، وانخفاضاً في الحركات اللا إرادية غير الطبيعية (أي الأعراض خارج الهرمية التي تسببها مضادات الذهان). أظهر الأفراد الذين تناولوا NAC تحسناً في الرعاية الذاتية، والتفاعل الاجتماعي والتحفيز، وكان لديهم مزاج أكثر استقراراً. كما هو الحال في الدراسة التي أجريت على تحسينات الاضطراب ثنائي القطب، زالت التحسينات بعد شهر واحد من إيقاف NAC. لوحظ قبل الدراسة، أنه كان 60٪ من الأشخاص مستجيبين جزئيًا للتجربة المطوّلة على الكلوزابين، وهو مضاد ذهان غير تقليدي يعتبر المعالج الأكثر فاعلية لمرض الفصام المقاوم للعلاج.


NAC واضطرابات السيطرة على الدافع

تدعم نتائج التجارب الإكلينيكية الصغيرة أن NAC قد يكون مفيدًا لاضطرابات التحكم في الدافع التي تشمل هوس نتف الشعر والمقامرة المرضية. تشير نتائج دراسات الحالة والدراسات الصغيرة الخاضعة للضبط التي يتم فيها تناول دواءً وهمياً إلى أن تناول من 600 إلى 2400 ملغ من NAC يومياً قد يخفف من أعراض نتف الشعر القهري، وقضم الأظافر، وقرص الجلد. خضعت مجموعة تم اختيارهم بصورة عشوائية من المصابين بالقمار المرضي الذين استجابوا لتناول NAC بمقدار 1800ملغ في اليوم في دراسة مفتوحة التسمية لمدة 8 أسابيع لتلقي NAC بمقدار 1800ملغ في اليوم أو تناول الدواء الوهمي في دارسة أخرى لاحقة خاضعة للضبط لمدة 6 أسابيع أو أكثر. في نهاية الدراسة، كان 83٪ من المصابين في مجموعة NAC قد استجابوا، مقابل 28٪ فقط من المصابين في مجموعة الدواء الوهمي. 


NAC، تعاطي المخدرات والإدمان

حققت العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر في دور NAC في علاج تعاطي المخدرات والإدمان تتعلق آلية العمل باستعادة المسارات الطبيعية للغلوتامات التي أصبحت غير متوازنة بسبب الاستخدام المزمن للمواد التي تؤثر على الدوبامين والناقلات العصبية الأخرى. في دراسة صغيرة مفتوحة التسمية (24 مشاركًا) وجد أن البالغين الذين يعانون من اضطراب تعاطي القنب والذين عولجوا بمادة NACبمقدار 2400 ملغ في اليوم قد انخفض لديهم تعاطي القنب يوميًا، وانخفض استخدام القنب الإلزامي. في دراسة صغيرة خاضعة للضبط ويتم فيها تناول دواءً وهمياً (29 مشاركًا)، شعر البالغون الذين يعتمدون على النيكوتين، والذين تم اختيارهم بصورة عشوائية لتناول NAC بمقدار2400 ملغ في اليوم أو تناول الدواء الوهمي، بانخفاض مماثل وغير كبير في التدخين. تشير نتائج دراسة صغيرة أخرى مدتها 6 أشهر إلى أن تناول NAC بمقدار1200 ملغ في اليوم قد يقلل من الآثار الضارة للنيكوتين على الحمض النووي، مما قد يقلل من خطر الإصابة بالسرطان لدى المدخنين المزمنين. 


NAC والوسواس القهري

لقد تم افتراض أن شدة الأعراض لدى الأفراد المصابين باضطراب الوسواس القهري قد تكون مرتبطة بالإجهاد التأكسدي الكلي. حتى الآن ، تم نشر تقرير حالة واحد فقط على NAC كعلاج للوسواس القهري. في تلك الحالة، أبلغ فرداً يعاني من الوسواس القهري الحاد الذي تناول NAC بمقدار3 غرام مع الفلوفوكسامين، تحسناُ مستمراً ملحوظاً في الإكراهات والهواجس. 


النتائج الحديثة عن NAC وفوائده للصحة العقلية

قد يكون الإجهاد التأكسدي عاملاً أساسياً شائعًا يساهم في التسبب في اضطرابات نفسية متباينة ك الاضطراب الثنائي القطب واضطرابات السيطرة على الدافع والفصام واضطرابات تعاطي المخدرات تدعم النتائج الحديثة أن تناول مكملات NAC تقلل من شدة الأعراض في هذه الاضطرابات من خلال آليات مختلفة كاستعادةمضاد الأكسدة الرئيسي في الجسم الغلوتاثيون، وانخفاض مستويات مصل السيتوكينات المساعد للالتهابات وتعديل مسارات التخليق الحيوي للغلوتامات والدوبامين. على الرغم من أن النتائج غير متناسقة، إلى أن الأدلة المتراكمة تدعم أن تناول مكملات NAC له تأثير مفيد على الاضطراب الثنائي القطب والفصام واضطرابات التحكم في الدافع واضطرابات تعاطي المخدرات. تشير نتائج دراسة منشورة مؤخرًا إلى أن مكملات NAC قد يؤدي إلى فوائد متأخرة بعد توقف العلاج، عند تناوله مع أدوية تغذية محددة. هناك حاجة إلى دراسات كبيرة خاضعة للضبط وتستخدم دواءً وهمياً لتأكيد هذه النتائج الأولية، وتحديد جرعات NAC المثلى للاضطرابات النفسية المختلفة، ومواصلة التحقيق في الاستخدامات الأخرى لمادة NAC مع المحسنات المزاجية، ومضادات الذهان وغيرها من المغذيات تهدف إلى الحد من الإجهاد التأكسدي وتحسين وظيفة الميتوكوندريا. 

المراجع:

  1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. 
  2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) A randomised controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, N-acetylcysteine, and placebo. BMC Med. 25;17(1):18. 
  3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia–a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:361–8. 
  4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
  5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
  6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:468–75. 
  7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nail-biting stuff? The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting. CNS Spectr. 2009;14:357–60. 
  8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Qualitative methods in early-phase drug trials: data and methods from a trial of N-acetyl cysteine in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
  9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: a novel treatment target in psychiatry. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346–51. 
  10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15:850–5. 
  11. Carlsson A. The neurochemical circuitry of schizophrenia. Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10–4. 
  12. Carter CJ. Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability. Schizophr Res. 2006;86:1–14. 
  13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Correlation between lipid peroxidation-induced TBARS level and disease severity in obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6. 
  14. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32–6.
  15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76. 
  16. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetylcysteine on amphetamine-mediated dopamine release in rat brain striatal slices by ion-pair reversed-phase high performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64. 
  17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteine, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study. Biol Psychiatry. 2007;62:652–7. 
  18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteine, a glutamate modulator, in the treatment of trichotillomania: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63. 
  19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict. 2010;19:187–9. 
  20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231–5. [PubMed] [Google Scholar]
  21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidative neuronal death caused by glutamate uptake inhibition in cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2003;71:679–88. 
  22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulation of [3H]dopamine release by glutathione in mouse striatal slices. Neurochem Res. 2007;32:1357–64. 
  23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry. 2009;65:841–5. 
  24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6. 
  25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals. Am J Addict. 2006;15:105–10. 
  26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115–7.
  27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94. 
  28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophrenia: Too little juice or a miswired brain? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26. 
  29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetyl cysteine in the treatment of grooming disorders. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9. 
  30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5. 
  31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.